西亚试剂：新型虚拟筛选技术发现阿尔兹海默症早期诊断

近来, 大连理工大学生命学院的杨永亮博士及课题组开展的"计算机辅助药物设计及筛选新技术研究"取得阶段性进展, 其研究论文《通过在虚拟筛选中考虑蛋白靶点柔性来确定BACE-1的分子影像探针》(Identification of putative molecular imaging probes for BACE-1 by accounting for protein flexibility in virtual screening)于2012年1月被Journal of Alzheimer's Disease杂志发表，详细阐述了如何基于靶点全面柔性的新型药物筛选技术来确定可以应用于阿尔兹海默症早期诊断的PET成像分子探针。

文章的第一作者为大连理工大学生命学院研究生郎海静, 共同合作作者为美国麻省总医院神经化学实验室主任黄旭东博士。

阿尔兹海默症(Alzheimer's disease, AD)是一种渐进性、神经退行性疾病, 目前为止还没有有效的治疗药物或治疗措施, 因此对阿尔兹海默症的早期检测及诊断显得尤为重要。β淀粉样蛋白沉淀是阿尔兹海默症发生和发展的标志, 而BACE-1是β淀粉样蛋白沉淀产生所必需的, 大量证据显示在患有阿尔兹海默症的大脑中BACE-1的表达水平也明显提高。因此, BACE-1不仅可以作为阿尔兹海默症的药物干预靶点也可以作为早期诊断靶点。过去的大部分研究发现的分子探针都是以患者大脑中的淀粉样沉淀为靶点。另外, 传统分子探针的发现途径耗时、昂贵而且准确性不高。

为了提高对阿尔兹海默症早期检测的准确性并发现有效的诊断探针, 杨永亮博士及其研究团队以药物虚拟筛选技术为基础, 在虚拟筛选分子探针的过程中全面考虑了受体大分子局部或者整体结构的蛋白柔性, 从而大大增强了筛选结果的精确性。这主要是因为配体和受体之间的相互作用是动态、复杂的, 靶点蛋白分子在与配体分子结合后多会发生结构重排或结构域的改变等等, 因此在药物设计与筛选过程中必须全面考虑靶点蛋白的柔性。研究人员首先基于美国国立卫生研究院创立的MICAD数据库(Molecular Imaging and Contrast Agent Database)构建了一个虚拟配体分子库, 配体分子库中包括同位素76Br、11C、64Cu、18F标记的共283个分子探针。接下来，为了在虚拟筛选的过程中全面体现蛋白柔性, 研究人员从PDB(Protein Date Bank)数据库中搜集了143个BACE-1的复杂物晶体结构并组成了一个靶点集合(Ensemble), 应用这个靶点分子集合对构建的配体分子库进行筛选并得到筛选矩阵。经分析, 最终得到了4个亲和力均为纳摩尔级别的分子探针, 对这些潜在分子探针有效性的验证正在进行中。

该研究的发现将会为阿尔兹海默症的早期检测提供临床上的有用的PET探针结构, 对AD的早期检测和治疗起到积极推动的作用。另外, 该研究所采用的基于靶点全面柔性的新型筛选技术对创新药物的筛选和发现提供了良好的思路