难治性抑郁症背后机制的新线索

重度抑郁症(MDD)是一种广泛存在的精神健康状况，对许多人来说是致残的。长期以来，人们一直认为重度抑郁症既有遗传影响，也有环境影响。在爱思唯尔发表在《Biological Psychiatry》上的一项新研究中，研究人员在动物模型中发现了一种与压力相互作用的基因，该基因介导了治疗抵抗性重度抑郁症的各个方面。

该研究的资深作者、福建医科大学的Jing Zhang博士说:“新出现的证据表明，重度抑郁症是遗传风险和环境因素共同作用的结果，因此探索压力暴露和风险基因如何共同促进重度抑郁症的发病机制至关重要。

为了做到这一点，作者使用了一种被称为慢性社会失败压力(CSDS)的压力诱发抑郁症的小鼠模型，在该模型中，小鼠每天暴露于攻击性小鼠两周。他们集中研究了一种名为LHPP的基因，这种基因与神经元突触上的其他信号分子相互作用。应激小鼠LHPP的表达增加，通过使CaMKIIα和ERK两种蛋白激酶去磷酸化，降低BDNF和PSD95的表达，从而加重了应激小鼠的抑郁样行为。

Zhang博士指出:“有趣的是，人类LHPP突变(E56K, S57L)可以增强CaMKIIα/ERK-BDNF/PSD95信号，这表明携带LHPP突变可能在人群中具有抗抑郁作用。

《Biological Psychiatry》编辑、医学博士John Krystal说:“我们对难治性抑郁症的神经生物学理解有限。这项研究确定了一种与压力相关的行为的抑郁风险机制，这种行为对标准抗抑郁药无效，但对氯胺酮反应良好。这可能表明，与LHPP基因相关的风险机制揭示了人们对难治性抑郁症的生物学知之甚少。”

Zhang博士补充说:“总之，我们的研究结果确定LHPP是驱动压力诱发抑郁症的重要因素，这意味着在未来的MDD治疗中，针对LHPP是一种有效的策略。

MDD是一种异质性极强的疾病。人们所经历的抑郁症类型的不同会影响他们对治疗的反应。一大群抑郁症患者对标准的抗抑郁药物没有反应，出现了“治疗抵抗”的抑郁症症状。这些患者通常对不同的药物有反应，如氯胺酮或艾氯胺酮，或电休克疗法。值得注意的是，艾氯胺酮明显减轻lhpp诱导的抑郁样行为，而传统药物氟西汀则没有，这表明这种机制可能是某些类型的难治性抑郁症的基础。

来源：Biological Psychiatry

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