葡萄球菌欺骗免疫系统击败了疫苗

金黄色葡萄球菌(SA)是一种非常常见的细菌感染，大约30%的人的鼻子里有这种微生物。然而，SA也可能是严重的医院获得性感染和社区相关感染的原因。虽然这种细菌的疫苗将改变公共卫生的游戏规则，但几十年来，尽管在小鼠的临床前研究中取得了成功，但所有SA候选疫苗都在临床试验中失败。

加州大学圣地亚哥分校医学院的一项研究可能已经找到了原因。为了验证一个新的假设，研究小组发现，当SA首次在人体中定居或感染时，细菌可以欺骗人体释放非保护性抗体。当个体后来接种疫苗时，这些非保护性抗体被优先召回，使疫苗无效。

“不知何故，SA能够欺骗我们的免疫系统，并弄清楚如何帮助我们改进现有的SA疫苗并开发新的疫苗，”加州大学圣地亚哥分校医学院儿科学系教授George Liu医学博士说。“更广泛地说，这些发现提出了一种重新评估失败疫苗的全新方法，其影响可能远远超出这一种细菌。”

Liu是该团队在《Cell Reports Medicine》上发表的论文的资深作者，题为“The characteristics of pre-existing humoral imprint determine efficacy of S. aureus vaccines and support alternative vaccine approaches。”

SA与人类有着独特的关系。这种细菌可以作为健康人体微生物群的正常组成部分存在于人体内，和平地生活在鼻子和皮肤上。但SA也会导致许多危险的健康并发症，包括伤口和血液感染。“作为一个成功的人类殖民者，金黄色葡萄球菌(SA)平衡了共生和偶尔致命病原体的生活方式，”作者写道，引用疾病预防控制中心的数据估计，耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌菌株每年导致约323,000人住院，超过10,000人死亡。SA作为一种病原体的角色使其成为对公众健康的“严重威胁”。

研究小组指出，开发一种有效的SA疫苗是过去几十年来美国和全球卫生组织的主要目标。但是，尽管SA候选疫苗可能在小鼠的临床前研究中表现良好，但它们在临床试验中却单方面失败。“大约14个II期和III期试验中没有一个成功地达到各自的目标终点，”作者评论道。“人类和动物之间疫苗效力差异的原因尚不清楚。”

人类和实验室小鼠之间的一个区别是自然暴露于SA的频率。到两个月大的时候，多达一半的人被SA定植或感染，然后人们可能终身接触。相比之下，被限制在实验室的小鼠很少遇到人类SA菌株。

免疫系统对外来抗原释放保护性抗体。这些抗体随后被保存在免疫系统的记忆中，所以下次免疫系统遇到相同的抗原时，它通常会回忆起之前的免疫反应，而不是发动一次全新的攻击。

“这是一种有效的系统，可以长期保护病原体，但只有当对病原体的初始免疫反应实际上具有保护作用时，它才有效，”共同主要作者JR Caldera博士说，他在Liu实验室完成了博士研究。“SA的不同之处在于，细菌本身从遇到我们的那一刻起就有逃避免疫系统的方法，而这些逃避策略只有通过接种疫苗才能得到加强。”

为了进一步研究这一点，研究人员收集了9名健康志愿者的血清，定量并纯化了样本中SA抗原特异性IgG抗体。然后，他们将这些抗体转移到小鼠身上，以探索它们对SA自身的保护作用，以及它们如何影响几种临床测试的SA候选疫苗的功效。

研究人员发现，疫苗对注射过人类抗SA抗体的小鼠以及之前接触过SA的小鼠无效。然而，在从未接触过SA或人类抗体的小鼠中，疫苗起作用了。

与以往对SA疫苗的小鼠研究不同，研究人员的结果与失败的临床试验结果一致，这表明他们的实验模型可以帮助预测SA疫苗在临床前小鼠研究中的临床成功。他们指出:“葡萄球菌疫苗学的普遍失败是一个长期存在的难题，我们认为其根源在于有缺陷的建模和设计。”

研究人员还发现，他们观察到的效果要归咎于特定的抗体。攻击SA细胞壁相关抗原(CWAs)的抗体(CWAs是目前大多数SA疫苗的基础)不能保护小鼠免受SA的侵害。相反，针对SA产生的毒素的抗体能够成功地中和细菌。他们说:“我们发现，针对CWAs的主动疫苗接种在SA预感染小鼠中无效，CWAs会诱导非保护性印记，而针对毒素的主动疫苗接种会诱导保护性印记，这是有效的。重要的是，抗体印记的保护特性准确地预测了针对CWAs的相应疫苗的失败，并支持针对毒素的疫苗接种。”

“一种病原体可以有许多不同的抗原，免疫系统会做出反应，但就哪种抗原占主导地位而言，存在一个等级制度，”Liu实验室的项目科学家、共同主要作者Chih Ming博士说。“大多数疫苗都是基于显性抗原来引发最强烈的免疫反应。但我们的研究结果表明，对于SA，规则是不同的，针对所谓的亚显性抗原更有益，这首先引发了弱免疫反应。”

Liu补充说:“SA已经与人类相处很长时间了，所以它学会了如何成为半共生半致命的病原体。如果我们要开发针对SA的有效疫苗，我们需要了解并克服它用来维持这种生活方式的策略。正如作者在他们的研究中进一步指出的那样，总的来说，我们的研究指出了一种基于预先存在的体液印记特征来评估和开发SA疫苗的实用和预测方法。

来源：Cell Reports Medicine

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