泌尿道癌细胞的进化图

威尔康奈尔医学院的研究人员进行了迄今为止最全面的输尿管癌或肾脏尿液收集腔的分析，称为上路尿路上皮癌(UTUC)。该研究比较了原发性和转移性肿瘤的特征，为这些侵袭性癌症的生物学和潜在的治疗方法提供了新的见解。

在3月18日发表在《Nature Communications》上的这项研究中，研究人员检查了44例原发性和转移性UTUC肿瘤的组织样本。他们比较了这些肿瘤中的基因突变和基因活性模式，并利用一种可以在单细胞分辨率下可视化蛋白质表面标记的技术绘制了细胞类型。

一个关键的发现是，这些UTUC肿瘤的基本分子特征——它们的分子亚型——在从原发到转移阶段的进化过程中大多是稳定的。这表明，治疗UTUC患者的肿瘤学家可能经常能够使用原发肿瘤样本的分析来进行分子亚型引导的转移治疗。

“我们生成的数据集提供了对UTUC生物学的独特见解，应该成为研究人员和临床医生的重要资源，”威尔康奈尔医学院英格兰精密医学研究所病理学和实验室医学教授兼研究病理学主任Juan Miguel Mosquera博士说。

Mosquera博士也是威尔·康奈尔医学院桑德拉和爱德华·梅耶癌症中心的成员，他与医学助理教授、盖勒特家族医学博士Bishoy Faltas博士共同领导了这项研究。该研究的第一作者是Kentaro O'Hara博士，他在进行研究时是英国精密医学研究所病理和检验医学部门的博士后研究员。

与膀胱肿瘤相比，UTUC肿瘤是罕见的，占所有尿路上皮肿瘤的5 - 10%。它们也被认为是相对侵袭性的，转移性UTUC肿瘤尤其难以成功治疗。

此前，Faltas博士及其同事在2019年一项被广泛引用的研究中阐明了原发性UTUC肿瘤的分子细节。对于已经扩散到远处器官的转移性肿瘤的特征，我们所知甚少。

在这项工作的基础上，研究人员在当前的研究中使用DNA和RNA测序来绘制原发性和转移性样本中的基因突变和基因活性模式。他们还采用了一种被称为成像细胞计数术的新技术，该技术可以标记样品中单个细胞的关键表面蛋白，从而实现对细胞类型的详细、逐个细胞的识别和空间定位。

Mosquera博士同时也是纽约长老会/威尔康奈尔医学中心的病理学家，他说:“成像细胞术使我们第一次能够探索肿瘤细胞和其他细胞(如构成UTUC肿瘤微环境的免疫细胞)之间的空间关系。

由Faltas博士领导的2019年研究表明，原发性UTUC肿瘤通常属于一种特定的分子亚型，其特征也相对缺乏T细胞，这表明肿瘤微环境中的免疫抑制。新的分析证实了这一模式，并发现转移性UTUC肿瘤在给定患者中往往具有与原发肿瘤相同的特征。

“通常，我们无法从转移性肿瘤中获得足够的活检组织，必须依赖于原发肿瘤的分子分析，因此了解基于RNA表达的分子亚型从原发到转移阶段通常是稳定的，这一点很重要。”Mosquera博士说，他也是英格兰精密医学研究所膀胱癌研究主任，也是威尔·康奈尔医学院迈耶癌症中心的成员，也是纽约长老会/威尔·康奈尔医学中心的肿瘤学家。“通过分析来自这些肿瘤的数十万个单细胞的蛋白质表达，我们能够了解不同细胞类型对这些分子亚型的贡献，以及它们如何在癌症的自然历史中进化。”

研究人员还观察到转移性UTUC肿瘤细胞具有原发肿瘤中未发现的基因突变。在接受化疗的患者中，这些差异要大得多，这表明化疗可能引起了一些突变。

该研究为高度个性化、分子指导的原发性和转移性UTUC治疗策略奠定了基础，以改善患者的预后。获得的单细胞见解有可能加速靶向治疗和免疫调节方法的发展，并改变UTUC管理的格局。

来源：Nature Communications

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