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许多类型的细胞能借由基因组重编程对环境产生差异性的应答。那么固定的DNA蓝本是如何灵活应对环境信号改变的呢？表观遗传学修饰在不改变DNA序列的情况下控制着基因的表达，包括染色质重塑、组蛋白修饰、DNA甲基化和microRNA通路。营养等环境因素会影响细胞代谢，而近日代谢与表观遗传学之间的关联开始浮出水面。本期Science杂志上发表了两项研究，Shimazu和Shyh-Chang等人的这两篇文章进一步加深了人们对上述关联的了解。
乙酰化和甲基化都是发生在特定残基上的组蛋白翻译后修饰，涉及转录的激活与沉默、DNA修复和重组等。负责这类修饰的酶以代谢物作为乙酰或甲基基团的来源，这些代谢物的含量和定位决定了酶促反应的有效性和特异性。在乙酰化中，细胞代谢物乙酰辅酶A（acetyl-CoA）和NAD+就是相应表观遗传学修饰酶的辅酶，能够调控基因表达。例如，组蛋白乙酰转移酶（HAT）的乙酰化依赖于局部乙酰辅酶A的亚细胞浓度。
组蛋白去乙酰化酶（HDAC）负责去乙酰化，其中III类HDAC在结构上与酵母的沉默信息调节因子2（Sir2）相似。哺乳动物HDAC中的sirtuin家族（酵母Sir2直系同源）有七个成员（SIRT1到SIRT7），这七个成员各有着独特的亚细胞定位。科学家们认为SIRT蛋白能够感知热量限制的有益生理作用，并涉及了线粒体能量代谢、炎症、衰老和肿瘤形成，不过其详细机制还有待进一步研究。研究显示，禁食阶段NAD+的细胞浓度高，提升了SIRT1的活力。而当能量过量时，NAD+很快转化为NADH，使其浓度迅速降低。由此营养、能量代谢和表观遗传学调控紧密联系了起来。
SIRT曾被认为是依赖内源代谢物的唯一HDAC，因为此前其他去乙酰酶从未与细胞代谢直接相关。但事实也许并非如此。丁酸盐是一种HDAC抑制剂，会引发细胞周期停滞、细胞凋亡和多种癌细胞变异，并导致乙酰化组蛋白累积。人们认为丁酸盐的作用机制是阻断了内源底物进入HDAC活性位点。Shimazu等人发现，结构上与丁酸盐相似的酮体βOHB就是内源性的HDAC底物。
酮体是在脂肪酸分解释放能量时产生的。Shimazu等人在细胞实验中发现βOHB是HDAC的内源抑制子，会增加组蛋白H3的Lys9和Lys14乙酰化，激活由转录因子FOXO3a控制的一些基因转录，而这种转录因子在多种生物中都与长寿有关。这些研究结果支持了人们观察到的一些现象：在热量限制过程中哺乳动物体内βOHB浓度升高，并由此抵抗该条件下产生的氧化压力。在果蝇、线虫和酵母研究中，I类HDAC都涉及了热量限制延长寿命的作用，说明提高βOHB浓度的环境（如热量限制），可通过抑制I类HDAC来延长寿命。
碳水化合物含量低的饮食会诱导酮体生成，从而保护神经并增强神经元对氧化损伤的抵抗力。Shimazu等人的研究显示，这类饮食条件可能通过βOHB产生效果，增加抗氧化基因的表达。显然，代谢物控制的组蛋白乙酰化是一个被广泛采用的机制。
组蛋白H3的Lys9和Lys14乙酰化常常与Lys4甲基化关联，为转录激活创造了宽松的环境。那么组蛋白甲基化是否也具有与乙酰化类似的代谢物控制机制呢？S-腺苷甲硫氨酸SAM是细胞中主要的甲基基团来源。Shyh-Chang等人将这一问题与小鼠胚胎干细胞mESC的分化联系起来。虽然原因不明，不过小鼠mESC的多能性依赖苏氨酸。Shyh-Chang等人发现，SAM与S-腺苷同型半胱氨酸SAH之间的平衡关联着H3的Lys4三甲基化，但同一残基上的一甲基化和二甲基化则对这一平衡不那么敏感。此外，与其他位置的甲基化相比，H3的Lys4三甲基化对苏氨酸代谢更为敏感。(
